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整形美容用重組人源化膠原蛋白注射

材料技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（試行）

本要點(diǎn)旨在為藥品監(jiān)管部門對(duì)整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供參考。

本要點(diǎn)系對(duì)整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本要點(diǎn)是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本要點(diǎn)。

本要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本要點(diǎn)相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本要點(diǎn)適用于不含非人膠原蛋白氨基酸序列的重組人源化膠原蛋白制備的整形美容用注射材料，其他類型重組膠原蛋白制備的產(chǎn)品參考本要點(diǎn)適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料宜符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，同時(shí)宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.管理類別

依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的管理類別為Ⅲ類，分類編碼13-09-02。

2.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>

申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。可考慮劃分為不同注冊(cè)單元的情況舉例：

（1）不同的重組人源化膠原蛋白型別。

（2）不同的重組人源化膠原蛋白氨基酸序列。

（3）不同的注射材料劑型，如溶液、凍干粉、凝膠等。

（4）膠原蛋白結(jié)構(gòu)等材料特征不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)差異較大時(shí)，建議劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

（1）產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》相關(guān)規(guī)定，并參考《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》、《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件予以規(guī)范。進(jìn)口產(chǎn)品的英文/原文名稱應(yīng)與境外申請(qǐng)人注冊(cè)地或者生產(chǎn)場(chǎng)所所在國(guó)家（地區(qū)）取得的醫(yī)療器械主管部門允許該產(chǎn)品上市銷售的上市證明性文件一致。

（2）需描述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理，預(yù)期與人體接觸部位、注射解剖層次、作用時(shí)間，多次重復(fù)注射情況等。若存在物理填充以外的功能，請(qǐng)?jiān)斒銎湎嚓P(guān)作用機(jī)理。

（3）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成及材料

明確整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料所有部件的情況，如注射器及注射針的規(guī)格、數(shù)量。分別明確產(chǎn)品各部件所采用的滅菌方式。提供產(chǎn)品各部件的結(jié)構(gòu)圖示（包括注射器等推注工具），并給出注射針頭局部細(xì)節(jié)圖示。

詳述產(chǎn)品各部件所用原材料（包括任何生產(chǎn)過(guò)程中加入的成分等）的中文化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號(hào)（若有）、在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。對(duì)于預(yù)期與人體接觸原材料，若原材料外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商并提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試報(bào)告。注射用水宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國(guó)藥典》。若預(yù)裝器材屬于已上市的醫(yī)療器械或藥包材產(chǎn)品，請(qǐng)?zhí)峁┫嚓P(guān)證明文件。

詳述重組人源化膠原蛋白的型別、基因序列及結(jié)構(gòu)特征。

2.型號(hào)規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號(hào)間的異同點(diǎn)。明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格信息中字母、數(shù)字、符號(hào)等內(nèi)容的含義。進(jìn)口產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格應(yīng)與境外上市證明性文件保持一致。

3.包裝說(shuō)明

明確各級(jí)包裝的交付狀態(tài)（無(wú)菌/非無(wú)菌）及滅菌方式。提供各級(jí)包裝的示意圖。提供無(wú)菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。

4.適用范圍和禁忌證

具體產(chǎn)品的適用范圍及禁忌證需根據(jù)臨床評(píng)價(jià)資料進(jìn)行規(guī)范，綜合產(chǎn)品性能特點(diǎn)、使用部位進(jìn)行確定。適用范圍一般情況描述為：該產(chǎn)品適用于注射到××（組織解剖層次）以糾正××（具體部位）皺紋。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料參考的主要相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例見參考文獻(xiàn)部分（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)），同時(shí)產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。

（1）產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格，闡明各型號(hào)規(guī)格間的區(qū)別及劃分說(shuō)明，型號(hào)規(guī)格的表述需在全部注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。

（2）性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件的表1制定，對(duì)于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說(shuō)明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，適用時(shí)并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需開發(fā)相關(guān)的檢測(cè)方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項(xiàng)目采用成品進(jìn)行測(cè)試，若現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測(cè)該項(xiàng)目，則提供使用中間品或原材料開展該項(xiàng)目的研究資料，同時(shí)需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項(xiàng)目支持了相關(guān)的功能性或安全性。

（3）檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對(duì)于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說(shuō)明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號(hào)、年號(hào)或版本號(hào)。自建檢驗(yàn)方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式進(jìn)行說(shuō)明。

（4）附錄

建議注冊(cè)申請(qǐng)人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及材料信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。

3.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)規(guī)格需為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)所有型號(hào)規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。

4.產(chǎn)品性能研究

4.1說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)、理論基礎(chǔ)及方法學(xué)驗(yàn)證資料，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性。

4.2對(duì)于整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件一表1中所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項(xiàng)目。對(duì)于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說(shuō)明具體理由。性能研究優(yōu)先采用終產(chǎn)品，選擇典型型號(hào)規(guī)格。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，同時(shí)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)和傷害情況等因素確定數(shù)量，適用時(shí)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4.3對(duì)部分性能研究項(xiàng)目的說(shuō)明

4.3.1提供產(chǎn)品原材料的選擇和配方確定的過(guò)程、依據(jù)及相關(guān)研究資料，包括除物理填充作用外選用重組人源化膠原蛋白材料的依據(jù)，與該材料特性的關(guān)聯(lián)性分析。詳述各原材料在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對(duì)于首次應(yīng)用于整形美容用重組人源化膠原蛋白注射的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評(píng)價(jià)資料。

4.3.2對(duì)人源化膠原蛋白的降解代謝機(jī)制及特性進(jìn)行研究，提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，提供產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的支持性資料。動(dòng)物體內(nèi)降解試驗(yàn)中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次宜與實(shí)際臨床應(yīng)用的情形相同。

4.3.3若申報(bào)產(chǎn)品具有特定功能，需對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證并提供研究資料，如促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖、生長(zhǎng)、分化等對(duì)細(xì)胞-膠原蛋白相互作用方面的評(píng)價(jià)。

4.3.4提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量、補(bǔ)充注射的最大用量、兩次注射的最短間隔時(shí)間等，提供確定依據(jù)及相關(guān)的研究資料。

4.3.5對(duì)凍干纖維等固體重組人源化膠原蛋白進(jìn)行掃描電鏡觀察。

5.生物學(xué)特性研究

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》描述的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，識(shí)別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險(xiǎn)管理的生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖。

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、遺傳毒性、皮下植入反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、材料介導(dǎo)的致熱性（可提供原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等評(píng)價(jià)資料，證明申報(bào)產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì)；如果評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)含有引起過(guò)致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì)，需要對(duì)該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，或者對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗(yàn)）。

若已對(duì)人源化膠原蛋白原材料進(jìn)行過(guò)充分的生物相容性研究，可提供原材料與終產(chǎn)品在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)影響因素方面的差異分析（如加工工藝、無(wú)菌控制方法等方面），并提供膠原蛋白原材料的生物學(xué)試驗(yàn)資料，評(píng)估豁免生物學(xué)試驗(yàn)的可行性。

6.生物安全性研究

基于目前科學(xué)認(rèn)知水平，重組人源化膠原蛋白病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)較低，生物安全性主要關(guān)注免疫原性安全性研究。需要注意的是，用傳統(tǒng)免疫原性試驗(yàn)方法來(lái)評(píng)價(jià)重組人源化膠原蛋白往往有困難。例如由于高度的種屬特異性，由基因工程技術(shù)所制備的蛋白質(zhì)或肽類往往會(huì)在人體以外的其它宿主中產(chǎn)生免疫應(yīng)答，其生物學(xué)效應(yīng)有所改變，并可能形成免疫復(fù)合物而導(dǎo)致有毒性反應(yīng)，從而出現(xiàn)與人體安全性無(wú)關(guān)的反應(yīng)結(jié)果。

（1）免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)

當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)與已上市產(chǎn)品無(wú)可比性，且無(wú)充分的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)其免疫原性，需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)研究。通過(guò)免疫毒理學(xué)試驗(yàn)，對(duì)炎癥反應(yīng)、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應(yīng)以及自身免疫進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估免疫系統(tǒng)改變導(dǎo)致的潛在人體不良事件。

免疫毒理學(xué)可通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、組織病理切片等方法測(cè)定，試驗(yàn)方法可考慮結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)、體外T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)等，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)選用檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用非標(biāo)方法時(shí)應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證?？蓞⒖?/span>GB/T 16886.20《醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》選擇進(jìn)行功能性或非功能性免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。

若用動(dòng)物進(jìn)行免疫學(xué)試驗(yàn)，可能因?yàn)閯?dòng)物模型與人體臨床應(yīng)用之間的種屬差異，帶來(lái)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果的局限性，宜對(duì)人體臨床評(píng)價(jià)獲得的免疫學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)及動(dòng)物模型獲得的免疫評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)進(jìn)綜合評(píng)價(jià)分析。

（2）免疫原控制及免疫化學(xué)檢驗(yàn)

為降低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工藝中一般需采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括宿主細(xì)胞選擇，蛋白提取、蛋白純化等過(guò)程。申請(qǐng)人需明確產(chǎn)品的制備工藝，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。申請(qǐng)人需對(duì)重組人源化膠原蛋白類終產(chǎn)品中可致免疫原性的各種物質(zhì)的殘留量進(jìn)行測(cè)試，提供相關(guān)研究資料。     

7.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。若終產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝，需提供依據(jù)及不能耐受的驗(yàn)證資料。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)相關(guān)衍生物的殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8.動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

對(duì)于經(jīng)決策需開展動(dòng)物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動(dòng)物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，如動(dòng)物體內(nèi)降解代謝的研究資料等。

9.穩(wěn)定性研究

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供貨架有效期、使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供，一般包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩個(gè)方面。對(duì)于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的產(chǎn)品性能測(cè)試建議在實(shí)時(shí)老化條件下開展，申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件。若產(chǎn)品運(yùn)輸過(guò)程中器械性能可能發(fā)生變化，進(jìn)而影響產(chǎn)品貨架有效期，建議合并模擬運(yùn)輸及實(shí)時(shí)老化存放后開展產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性研究。

10.證明產(chǎn)品的安全性、有效性的其他研究資料

對(duì)于以醫(yī)療器械作用為主的添加藥品成分的整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產(chǎn)品，需按照藥械組合產(chǎn)品的相關(guān)法規(guī)及《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》提供相應(yīng)資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料不屬于《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》描述范圍的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

注冊(cè)申請(qǐng)人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》決策是否需要開展臨床試驗(yàn)，若申報(bào)產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿需按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求制訂，還需符合YY/T 0640《無(wú)源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)規(guī)定。此外需注意：

1.說(shuō)明書中需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說(shuō)明書的要求進(jìn)行使用”。

2.產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過(guò)的范圍一致，需明確注射的具體解剖部位和適應(yīng)證，兩者需相對(duì)應(yīng)。

3.說(shuō)明書中需明確具體的產(chǎn)品建議用量/頻率信息，包括單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量、補(bǔ)充注射的最大用量、兩次注射的最短間隔時(shí)間等，需與臨床前研究資料和臨床評(píng)價(jià)資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說(shuō)明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

4.說(shuō)明書中需說(shuō)明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。

5.對(duì)于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說(shuō)明書中給予提示。建議在說(shuō)明書中給出臨床試驗(yàn)結(jié)果概述，包括觀察到的不良事件情況及發(fā)生頻次，與器械的相關(guān)性及判定標(biāo)準(zhǔn)和方法等。

6.產(chǎn)品貨架有效期、保存及運(yùn)輸條件需與研究資料一致。

7.說(shuō)明書中需明確藥械組合產(chǎn)品中所含藥品成分相關(guān)的內(nèi)容，如注意事項(xiàng)、警告等。

8.說(shuō)明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。

三、參考文獻(xiàn)

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[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2022年第8號(hào)[Z].

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[10]GB/T 16886,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[11]《中華人民共和國(guó)藥典》[S].

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[14]YY/T 0316,醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用 [S].

[21]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局:醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)督局通告2021年第75號(hào)[Z].

[22]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2022年第12號(hào)[Z].

附件

表1 建議的性能研究項(xiàng)目